中华医学会 中华医学科技奖 2020年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖项目(二)-欧洲杯买球网址

2020年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖项目(二)
发布日期:2022-02-21 13:43:53 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

基于简单体系促进的天然活性物质合成、识别及其转化应用

天然活性物质具有显著的生物活性,是创新药物研发的重要源泉,但其结构复杂多样、提取分离困难,成为该类药物研发的瓶颈。利用简单体系构筑或识别天然活性物质的关键结构单元或片段,是突破这一瓶颈的关键。西南医科大学的王钦教授带领项目组开展“基于简单体系促进的天然活性物质合成、识别及其转化应用”,历经14年技术攻关,取得突破性成果。

1.首次开发了基于手性联二萘酚的简单催化体系,催化c-c键形成,高效高选择性构筑功能性γ-羟基-α、β-炔基羧酸酯,实现了具有广泛普适性的手性炔醇的合成及其转化,成为制备诸多天然活性分子结构单元的重要技术手段。同时本项目还利用手性联二萘酚体系实现了天然氨基醇类和胺类活性分子的手性荧光识别,该系列创新发现为天然产物合成和识别提供了重要技术支撑。

2.基于简单体系催化c-o键和c-n键形成,多策略合成天然活性分子:项目组采用生物工程技术实现了首例工程化p450过氧化酶的高选择性环氧化c-o键形成,实现了苯丙素类天然产物的氧化合成及技术开发;设计开发了促进c-n键形成的技术方法,获得了芳基甲胺类、1h-吡唑类、吡啶并三唑类和呋喃并嘧啶胺类等含氮活性化合物,为杂原子天然产物及其类似物的合成应用开辟了新途径。

3.开发了手性炔醇类产品和呋喃并嘧啶胺类产品及其相关合成工艺技术:实现了多个结构新颖、具有独特抗癌活性的手性炔醇类产品和具有表皮生长因子受体抑制活性的呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺类产品及其相关共性技术的推广应用;发明了细胞色素p119酶及其突变体的生物工程改造技术,在氧化代谢天然产物及其类似物合成工艺中进行推广应用。


病理性心肌肥大的防控机制、干预靶点及候选新药研究

心血管疾病及代谢性疾病皆是严重威胁我国人群健康的重大疾病,病理性心肌肥大(pathological cardiac hypertrophy,pch)是高血压等心血管疾病与糖尿病共有的心脏病理变化,是慢性心力衰竭的前驱病变。中山大学的刘培庆教授带领团队开展“病理性心肌肥大的防控机制、干预靶点及候选新药研究”,从改善心肌本身能量代谢、减轻血管病变、调控糖脂代谢三方面研究了pch的干预机制,并基于发现的潜在靶点进行了相关药物研发,取得突破性成果。

1.pch及心衰相关的靶标鉴定与候选新药研发:项目组对不同pch模型心肌组织蛋白质组学研究发现,差异表达蛋白主要是与能量代谢密切相关的酶,提出心肌能量代谢异常是pch的核心病理变化。通过进一步对筛选出的烯醇化酶等差异表达蛋白进行功能调节及靶点特征分析,明确蛋白的翻译后修饰是调节心肌能量代谢的重要模式,鉴定出乙酰化、多聚核糖化修饰等潜在的干预靶点。

2.动脉粥样硬化(atherosclerosis,as)的机制、靶标及新药研发:as导致的心脑血管等病变是缺血性心脏疾病的基础和诱因,与高血压及糖尿病心肌病变的发生发展皆密切相关。项目组围绕as发生发展中的内皮衰老等重要病理环节开展了as机制和干预靶标研究,完成了丹参酮ⅱa、隐丹参酮治疗as等疾病的系统的研究与开发,发现丹参酮ⅱa联合阿托伐他汀可协同抑制斑块的形成并稳定斑块,为进一步研发理想的治疗as复方药物奠定了基础。

3 .完成了2型糖尿病合并高脂血症的新药“糖脉交泰胶囊”的ⅲ期临床试验。


弓形虫病流行特征、致病机制与防治基础研究

弓形虫是一种专性胞内寄生原虫,能感染几乎所有的温血动物,包括人类;可引起人兽共患的弓形虫病,造成重大的疾病负担和经济损失,具有重要的公共卫生学意义。南方医科大学的彭鸿娟教授带领项目组开展“弓形虫病流行特征、致病机制与防治基础研究”,集成了近10余年来在弓形虫病流行特征、感染致病机制与诊断治疗方面的研究成果。

1.分析了中国乃至全球人兽弓形虫感染率与流行特征,证明免疫力低下患者感染弓形虫的几率较普通人群高,建议对这些易感人群采取适当的预防和控制措施;对野生、家养动物进行弓形虫感染率的调查,证明中国野生、家养动物中的弓形虫基因分型以toxodb#9型占主导,为该病的预警和精准防控奠定了基础。

2.发现弓形虫速/缓殖子相互转化、感染引发宿主细胞信号通路变化、细胞骨架重组和与宿主互作的分子机制,为免疫预防和新药研制提供了理论依据:研究发现了弓形虫dna存在低甲基化水平,对速/缓殖子的相互转化起着调节作用;阐明了弓形虫入侵时通过调控宿主细胞磷酸化蛋白质谱与细胞骨架,以及毒力因子与宿主细胞蛋白互作网络,调节宿主细胞的免疫及凋亡,实现成功的入侵、增殖、逸出与播散。

3.创制了弓形虫病诊断与防治技术,筛选了动物-人弓形虫药物靶标,实现该病人兽同防的目标:项目组采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术,建立了一种基于磁珠的血清肽谱分析诊断新方法;证明gra7-elisa方法检测动物血清的高敏感性和特异性;发现伪狂犬病病毒疫苗株bartha k-61中表达弓形虫保护性抗原是研制抗动物弓形虫和伪狂犬病疫苗的新途径;证实弓形虫激酶是具有潜在价值的药物靶标。


胆胰疾病内镜诊疗体系的拓展及其创新性技术的临床应用

内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ercp)是消化内镜领域中具有里程碑意义的内镜技术。胆道微结石所致急性胰腺炎反复发作、胆道支架堵塞、胃肠道改道术后ercp、oddi括约肌生理屏障功能永久丧失等是困扰临床医师多年的难题。针对以上问题,北京大学第三医院的黄永辉教授带领项目组开展“胆胰疾病内镜诊疗体系的拓展及其创新性技术的临床应用”,经过15年的不断探索和钻研,取得了系列成果。

1.国内外首次提出以治疗靶器官来预防胆道微结石性胰腺炎复发:项目组提出了降低胰管压力、顺畅胰液流动、应用胰管支架来预防复发,以治疗“靶器官”的创新理念代替“去除病因”的传统理念,将胰腺炎复发率从24%降至12%。

2.国内外首次应用圈套器辅助超细内镜作为经口胆道镜进行胆道疾病的诊断和治疗,该方法能够清晰显示肝外胆管全貌,可行直视下活检、激光碎石等治疗性操作。

3.国内外首次提出应用高位悬挂超长胆管支架延长胆管支架通畅时间,有效减少十二指肠胆管反流所致的支架堵塞,术后3月的支架堵塞率从36.5%下降至9.8%。

4.国内率先开展胃肠道改道术后疑难病例ercp:项目组改良传统进镜及插管方式,应用双腔前视内镜对billrothⅱ术后患者、结肠镜对whipple术后、rouxen-y术后患者行ercp诊治,使得billrothⅱ术后患者ercp的进镜成功率为98.1%,插管成功率为96.2%,whipple术后进镜成功率为80.9%,插管成功率为85.3%。

5.ercp取石术后oddi括约肌生理功能永久破坏,带来胆管结石反复发作、胆囊炎、胆管癌等远期临床问题:项目组在国内外首先开展应用十二指肠乳头括约肌成形术恢复oddi括约肌生理功能,手术后80%患者oddi括约肌压力恢复到手术前状态,有助于降低远期并发症。


胃癌精准诊疗新策略的建立及推广应用

目前胃癌的治疗瓶颈在于“早诊缺乏便捷手段、治疗缺乏特效药物、预后缺乏指导、疗效预测缺乏依据”,因此深入研究胃癌发生发展的内在机制,筛查精准诊疗新靶标,对胃癌的早诊、精准治疗和评判具有重要意义。南京医科大学第一附属医院的束永前教授带领项目组开展“胃癌精准诊疗新策略的建立及推广应用”,围绕分子生物学对胃癌进行了系统的、多层面的研究,跨学科开发电化学检测方法,引入二代测序等检测平台,完善胃癌精准诊疗策略的建立和应用,研究成果为转化和推广胃癌精准诊疗奠定了丰富的理论和现实基础。

1.率先筛选和鉴定了胃癌诊疗相关新靶标,并深入探讨其分子生物学作用机制:项目组率先证实胃癌组织中异常表达的数种长非编码rna与胃癌的发生发展及转归相关,是潜在早诊、治疗和评估的新靶点;率先发现转录因子klf2、klf15和klf16与胃癌临床指标及预后相关,是潜在的治疗靶点。

2.创新地筛选出胃癌精准诊疗的预后评估新靶标,建立评估模型并验证其可行性:项目组率先发现胃癌围手术期白细胞计数与生存时间相关,构建出更完善的模型以预测患者的生存,并指导患者的治疗;首次筛选出4个基因构建生物数学模型,鉴定一系列单核苷酸多态性位点用于预测胃癌发生、预后及化疗评估指导。

3.率先跨学科进行电化学检测生物标志物研究,引进二代测序检测平台,建立并应用胃癌精准诊疗平台。

4.改善胃癌诊疗过程体验,改良传统导尿管,改善围手术期导尿操作的便捷化和舒适性,减少并发症发生;改善腹腔镜相关设备及操作器械,方便术者,提高手术安全性;发明防褥疮防护服,防止患者术后褥疮形成。


儿童心理发展相关行为的评定及生物学标记

目前临床常用的儿童行为评估方法多为量表评定,主观性强、一致性差是该领域存在的重要问题。南京医科大学附属脑科医院的柯晓燕教授带领项目组开展“儿童心理发展相关行为的评定及生物学标记”,立足于儿童心理行为研究领域的学术前沿,对正常或孤独症儿童情绪相关的行为学评估方法以及生物学标志物检测手段开展了系列工作,取得突破性成果。

1.对比分析不同儿童心理行为评定方法间的一致性,建立多模态儿童行为观察室:项目组通过自然环境与实验室研究相结合的方法,建立了综合了访谈、量表和行为观察等心理行为测量以及心率、血压、呼吸、皮肤电、eeg、erp等多通道生理指标测量的儿童心理行为研究平台,并在中国婴幼儿人群中发现在正性刺激下母亲报告与婴儿行为观察的消极情绪一致性高。

2.跟踪观察影响婴幼儿自我调节行为的遗传及环境因素,筛选正常儿童心理发展相关行为的遗传性标记:项目组利用生物信息学方法筛选发现与儿童情绪的自我调节等行为相关的候选基因,同时研究还观察到父母情绪、养育压力等环境因素与遗传因素在儿童情绪调节中的交互作用。

3.建立头发或唾液中检测可的松和皮质醇的实验方法,筛选孤独症儿童核心损害相关行为的代谢和神经影像学标记:项目组建立了从头发或唾液中检测可的松和皮质醇的实验方法,并应用于正常儿童及孤独症、应激状态下儿童的检测及其相关性研究;同时还运用神经影像学技术观察了孤独症核心症状相关的脑结构和功能的改变,筛选出了数个社会情绪能力障碍、刻板重复行为相关的脑影像学标记。


我国汉族人群细胞色素p450遗传多态性及变异体的酶学活性研究

药物血液暴露量的差异是引起疗效摆动的重要原因,其中代谢酶活性的个体差异是关键分子机制。细胞色素p450(cytochrome p450,cyp450)是人体内催化外源性物质氧化反应的酶系超家族,参与代谢约90%的临床常用药物。其中,cyp3a4、cyp2d6、cyp2c9、cyp2c19占cyp450总丰度的近80%,是最重要的cyp亚型。现有研究表明,cyp酶的编码基因在人群中存在显著遗传多态性,不同人种间等位基因的类型和分布频率差异巨大。尽管已有根据等位基因优化临床给药剂量的应用指南发布,但多以西方人群中占优势的等位基因为主,针对亚洲人群的基因型与代谢型的相关性研究仍然滞后。因此开展我国汉族人群的大样本、多中心的cyp遗传多态性研究可为我国汉族人群的精准用药提供数据支持,具有重要的理论与应用价值。北京医院的蔡剑平教授带领项目组开展“我国汉族人群细胞色素p450遗传多态性及变异体的酶学活性研究”,取得突破性成果。

1.建立了国际上单一民族规模最大的cyp等位基因频率数据库。

2.发现了我国汉族人群数量最多的cyp新等位基因。

3.构建了国内最完整的cyp药物代谢酶体外表达体系。

4.基本完成了 4 种最重要cyp药物代谢酶中发现的所有变异体的体外药代学特性分析。

项目组共发现269个cyp主要酶系等位基因,其中55个被国际cyp450命名委员会定义为新的等位基因:项目组研究发现我国汉族人群中发现的大多数变异体的药物代谢酶活性相较于野生型均呈现出明显下降的趋势,提示携带这些突变型等位基因的个体在服用相应临床药物时需要注意调整药物剂量,防止药物不良反应的发生。研究结果对指导我国汉族人群的个体化用药调整提供了重要和全面的实验依据。


中国心力衰竭全程、综合防控体系建设

心力衰竭(心衰)是各种心血管病的严重和终末阶段,具有发病率高、患病率高、致死率高、反复住院、医疗花费高等特点。针对我国心衰存在的关键问题,中国医学科学院阜外医院的张健教授带领项目组开展“中国心力衰竭全程、综合防控体系建设”,系统地从心衰流行病学调查、心衰标志物及发病机制研究、心肌病相关研究、心衰新药治疗及器械治疗创新研究、心衰规范化诊疗推广及学科建设等多个方面入手,取得了突破性成果。

1.项目组在国内率先开展了全国住院心衰注册登记研究(china-hf)(2012年1月至2015年9月),揭示了我国住院心衰患者的临床特点及治疗现状,填补了国内空白。

2.项目组在国内率先完成了中国(北京地区)人群n末端b型利钠肽原和可溶性st2的参考值测定,在国内外发表了相关诊断、危险分层和预后判定的系列研究文章,构建了我国心衰患者多项标志物联合应用体系。同时,项目组发现了多个心衰潜在靶点和信号通路。

3.项目组在国内率先开展了扩张型心肌病左心室逆重构(恢复)的系列临床研究,有助于对扩张型心肌病患者进行治疗指导、危险分层及预后评价;开展了不同类型骨髓干细胞移植治疗扩张型心肌病的疗效对比研究;率先建立了心肌淀粉样变的综合诊断技术。

4.在心衰新药研究上,项目组初步证实了具有中国自主知识产权的新药——重组人纽兰格林-1治疗心衰患者的有效性和安全性。在心衰器械治疗方面,首次提出应用冠状静脉内电生理标测指导左心室导线植入在最延迟激动部位的新技术,显著提高了心脏再同步化治疗的有效率,率先论证了希氏束起搏的基础适应证,拓展了希氏束起搏的应用范围。

5.开展了心衰规范化诊疗推广,加强学科建设。(摘自《中华医学信息导报》2022年第37卷第2期) 



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